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秒级合成二氯甲基锂:连续流技术实现-30℃安全高效制备

2026/2/4
二氯甲基锂(DCMLi)是一类重要的有机金属中间体,可用于合成β,β-二氯甲基醇、苯基硼酸酯同系物等高附加值化合物,在医药、农药及精细化学品研发与生产中具有重要地位。该化合物热稳定性差,传统间歇釜式工艺需在-78℃以下的超低温条件下操作,能耗高、设备复杂,在放大生产时还存在安全隐患与控温难题。

医药农药精细化学品

连续流技术的应用,为这类敏感、高危反应提供了新的解决方案。凭借毫秒级混合、精准温控、持液量小等优势,连续流系统可实现反应条件的精细控制,大幅提高工艺的可控性、安全性及放大可行性。

微连续流撬装系统

以Joerg Sedelmeier等人的研究为例,开发出的一种基于连续流技术的二氯甲基锂合成与反应平台,仅需-30℃的反应条件、总停留时间约1秒,即可实现高产率、高纯度的合成目标。

二氯甲基锂合成策略

一、连续流合成:条件优化,高效运行


研究以3-甲氧基苯甲醛为模型底物,在连续流系统中对DCMLi的生成与反应条件进行了优化。

3-甲氧基苯甲醛二氯甲基化反应条件优化

系统采用PTFE T型混合器(内径0.5mm)与PFA管式反应器(内径0.8mm)组合,总流速约20 mL/min,物料在系统中总停留时间约1秒,其中DCMLi生成与淬灭各占0.5秒。

经优化,在-30℃条件下,以二氯甲烷(1.3当量)和正丁基锂(1.2当量)在THF中反应,可获得最佳结果。反应后经简单淬灭、萃取与溶剂蒸发即得高纯度产物,无需柱层析纯化。

该条件下,3-甲氧基苯甲醛转化率达96%,产物纯度优异,过程中未出现分解或堵塞。

二、广泛的底物适用性与合成通量


该方法成功拓展至多种醛类底物,包括富电子、缺电子及杂环醛类,均能以高收率(多数>90%)和高纯度(HPLC >95%)获得相应的二氯甲基醇类产物,合成通量达4.25 mmol/min(约1 g/min)。

连续流动模式下多底物二氯甲醇的合成

该连续流平台还实现了DCMLi与苯基硼酸频哪醇酯的反应,合成出一系列α-氯硼酸酯类化合物,并进一步通过半间歇式淬灭与亲核试剂(如醇盐、格氏试剂)反应,得到相应的二级硼酸酯产物。

DCMLi介导合成硼酸酯产物

三、克级放大验证:连续流的生产可行性


在克级规模实验中,连续流工艺展现出良好的可扩展性:合成通量达到255 mmol/h,反应时间仍保持在1秒左右,所得产物无需进一步纯化即可直接用于下游转化,如合成氨基噻唑等杂环化合物,证明该工艺具备从实验室快速走向工业放大的潜力。

由二氯卡宾醇合成氨基噻唑类化合物

四、连续流 vs 传统釜式工艺


相较于传统间歇釜式工艺,连续流技术通过毫秒级混合与精准停留时间控制,将DCMLi的合成温度从超低温放宽至-30℃的常规低温条件,在提升安全性的同时,保持了高产率与高选择性,更符合现代精细化工对高效、绿色生产的需求。

连续流和釜式工艺对比

五、技术总结与应用前景

本研究展示的连续流合成策略,为有机金属试剂合成提供了安全、高效、易放大的新途径。

条件温和:在-30℃下稳定反应,降低对特殊制冷设备的依赖;
高效高选择性:停留时间短、副反应少,多数产物无需纯化;
安全可靠:密闭系统减少了试剂暴露与分解风险,更适合放大生产;
多功能性:可与多种亲电试剂反应,实现多样化的中间体合成。

连续流技术正逐步成为精细化学品、制药及农药中间体合成的关键赋能工具。在工程实践方面,沈氏科技旗下微智源依托自主研发的微通道反应器、微通道混合器、微通道换热器、管式反应器等产品,可提供从工艺开发到工业化放大的全流程EPC服务,助力企业实现更安全、绿色、经济的合成工艺升级。
参考文献:Org. Lett. 2017, 19, 786–789
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